PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY / REVIEW ARTICLES Terapeutické monitorování léčiv – cesta k efektivnější antibiotické terapii. Praktické zkušenosti Fakultní nemocnice | 85 / Anest intenziv Med. 2025;36(2):84-90 / ANESTEZIOLOGIE A INTENZIVNÍ MEDICÍNA www.aimjournal.cz hladin antibiotika je nutný individualizovaný přístup k nemocnému. Rovněž dávkování antibiotik u kriticky nemocných pacientů léčených mimotělními eliminačními metodami (např. intermitentní hemodialýzou, kontinuálními metodami náhrady funkce ledvin, či plazmaferézou atd.) představuje mimořádně komplexní problematiku. Na výsledné sérové koncentrace léčiva má vliv nejen typ použité metody a její intenzita, ale také fyzikální charakteristiky membrány, adsorpční kapacita či délka trvání procedury. Vzhledem k této složitosti a vysoké interindividuální variabilitě je terapeutické monitorování léčiv v této populaci pacientů zcela zásadní. Rozsah a variabilita této problematiky a detailní rozbor dávkovacích strategií při eliminačních metodách přesahuje rozsah tohoto článku. Terapeutické monitorování léčiv a medicína založená na důkazech Přenést výhody TDM na klinicky orientovaný outcome je metodicky složitý úkol. Řada výsledků klinických studií je velmi nekonzistentních z důvodu rozdílu v implementaci, určených farmakokinetických/farmakodynamických (PK/PD) cílech, heterogenních populacích nemocných. Přesto recentní systematický přehled a metaanalýza ukazují, že je využití TDM spjato s vyšší šancí na klinické vyléčení infekce a mikrobiologickou eradikací a nižší pravděpodobností selhání léčby [2, 3]. Jasný průkaz mezi TDM a snížením mortality kriticky nemocných či zkrácením pobytu na JIP v tuto chvíli nemáme. Je však důležité mít na paměti, že výhoda využití TDM je spíše pro konkrétního jednotlivce, nikoli pro všechny nemocné (viz Tab. 1). Terapeutické monitorování léčiv a farmakokinetické/farmakodynamické cíle Pro efektivní využití TDM hraje zásadní roli správné načasování. V časné fázi kritického onemocnění, zejména během prvních 24–48 hodin, je dosažení PK/PD cílů často velmi obtížné. Patofyziologické změny, jako je zvýšený distribuční objem (Vd), kapilární leak, tekutinová léčba, zvýšená renální clearance (ARC) a další orgánové dysfunkce, přispívají k velké variabilitě koncentrací léčiv, což často vede k subterapeutické expozici v tomto období [4, 5]. Studie, jako je studie DALI (NCT01543334), zdůrazňují, že mnoho kriticky nemocných pacientů nedosáhne cílových koncentrací během počáteční fáze léčby, což vede ke špatným klinickým výsledkům [6]. Přestože několik guidelines doporučuje zahájení monitorace koncentrací antibiotické léčby až po ustálení hladin, tedy nejdříve po 48 hodinách, ze zkušeností z naší praxe vnímáme, že o TDM by se mělo uvažovat co nejdříve, s následnými kontrolami sérových koncentrací podle toho, jak se mění fyziologie pacienta, aby se zajistila konzistentní terapeutická expozice v průběhu léčby [7]. V okamžiku, kdy se klinický stav pacienta již stabilizuje a variabilita PK se stává méně výraznou, je potřeba TDM k dosažení potřebného času nad MIC menší a role TDM se posouvá k omezení toxicity podávané léčby. Samotné PK/PD cíle vycházejí z kombinace studií in vitro, zvířecích modelů a klinických studií. Transponovat tyto cíle na kriticky nemocné pacienty je však složité vzhledem ke značné inter a intraindividuální variabilitě mezi jednotlivými pacienty. Terapeutické monitorování léčiv a minimální inhibiční koncentrace V současné době vychází většina doporučení pro dávkování antibiotik u kriticky nemocných ze znalosti minimální inhibiční koncentrace (MIC). MIC je nejnižší koncentrace antibiotika potřebná k inhibici růstu bakterií in vitro a slouží jako kritický referenční bod pro vedení terapie. Závislost na MIC s sebou přináší řadu úskalí. Není to pouze časové zpoždění, kdy je dostupná klinikovi. Její hodnota vychází z použité testovací metody in vitro a nemusí plně odrážet složitost prostředí in vivo, jako je průnik do tkání a tvorba biofilmu. MIC se navíc může během léčby dynamicky měnit. Hodnotu MIC je tedy třeba vnímat pouze jako vodítko nikoli pevný opěrný bod. Do rozhodování je vhodné zapojit i znalost epidemiologických mezních hodnot (ECOFF – Epidemiological cut‑off). Hodnoty ECOFF pomáhají rozlišit „divoké“ bakteriální kmeny od kmenů se získanými mechanismy rezistence a mohou být užitečné při zjišťování přítomnosti rezistentních subpopulací před překročením klinických breakpointů, což umožňuje včasnou úpravu dávky, aby se zabránilo selhání léčby. Breakpointy MIC i hodnoty ECOFF jsou pravidelně vydávány Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) [8]. V čase lze pozorovat trend k postupnému zvyšování bakteriální rezistence, která již v mnoha případech vyžaduje revizi dávkovacího managementů jednotlivých antimikrobiálních léčiv. Strategie dávkování Volba způsobu podávání antibiotik významně ovlivňuje dosažení PK/PD cílů, zejména u kriticky nemocných pacientů, kde je zásadní udržet optimální expozici léčivu. Každá z variant PK/PD cílů (viz Tab. 2) vyžaduje adekvátní přístup k dávkovacímu managementu včetně zajištění ideální délky infuze (Obr. 1). Intermitentní dávkování, které se stále v obecné populaci nemocných hojně používá, může být dostatečné u pacientů se stabilnější farmakokinetikou, ale je často spojeno s kolísáním koncentrací antibiotika, což vede k různě dlouhým časovým úsekům, kdy hladiny léčiva klesají pod MIC. Tento přístup není vhodný zejména pro β‑laktamová antibiotika, protože udržení koncentrací nad MIC po dostatečné procento Tab. 1. Vhodné indikace k TDM porucha funkce ledvin nebo podezření na zvýšenou renální clearance porucha funkce jater stavy, které mohou vést k farmakokinetickým změnám (např. cystická fibróza, kritické onemocnění) pacienti s extrémní hmotností (< 50 kg nebo > 120 kg nebo BMI < 20 nebo > 30 kg/m2 ) starší osoby (nad 80 let) hypoalbuminemie (< 24 g/l) rezistentní mikrobiální agens (např. vysoká MIC) obtížně léčitelný fokus infekce (např. osteomyelitida, infekce CNS) existence lékových interakcí potenciálně ovlivňujících koncentrace antibiotika nedostatečná odpověď na léčbu podezření na toxicitu léku použití léků s úzkým terapeutickým indexem (např. cefepim, aminoglykosidy, daptomycin)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=